化学改变阿尔茨海默氏病神经毒性的机械方法
2020-03-04 18:04:23最近已经变得明显的是，铜和β淀粉样蛋白之间的相互作用对阿尔茨海默氏病患者的大脑具有神经毒性。KAIST研究人员报告了一种通过使用合理设计的化学试剂来改变阿尔茨海默氏病神经毒性的新策略。
化学系的Mi Hee Lim教授开发的这种策略可以改变与淀粉样β结合的铜的配位域，有效抑制铜与淀粉样β的结合并改变其聚集和毒性。他们的研究在上个月的PNAS中进行了报道。
研究人员开发了一种小分子，该分子可以直接与铜淀粉样β?的配位体相互作用。配合物，然后在有氧条件下通过共价结合，氧化或两者进行修饰。研究团队仅利用铜-二氧化学来设计化学试剂。
回答如何通过小分子进行肽修饰仍然非常具有挑战性。该系统包含过渡金属和淀粉样蛋白，并且由于它们不断变化，因此非常异质。至关重要的是，仔细检查多种变量，例如双氧的存在以及过渡金属离子和淀粉样蛋白的类型，以识别化学试剂的潜在机理和靶标特异性。
该研究小组采用了多种生物物理和生化方法来确定铜A?配位域上修饰的机理。复合体。其中，肽修饰主要使用电喷雾电离质谱法进行分析。
质谱(MS)已用于通过计算精确质量的偏移来验证此类肽修饰。该研究小组还对质谱检测到的目标离子进行了碰撞诱导解离(CID)，以查明哪些氨基酸残基经过了特殊修饰。CID使位于氨基酸残基之间的酰胺键断裂。这种片段分析使我们能够鉴定肽修饰的特定位点。
铜和淀粉样蛋白-β络合物代表阿尔茨海默氏病中金属离子与淀粉样蛋白-β之间的病理联系。最近的发现表明，铜和β淀粉样蛋白可通过产生有毒的β淀粉样蛋白低聚物和活性氧而直接促进神经变性。
林教授说：“这项研究表明了第一个实验证据，即铜-淀粉样蛋白-β?配合物中的第14个组氨酸残基可以通过共价结合，氧化或两者同时进行特异性修饰。考虑到铜和淀粉样蛋白相互作用的神经毒性影响， -β，淀粉样ββ中铜的配位域上的这种修饰可有效改变其性质和毒性。”
她补充说：“这项侧重方法，反应性和机制的多学科研究期待着开辟一种新方法来开发抗神经退行性疾病的候选药物。”韩国国家研究基金会资助了这项研究。
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