在许多炎症和神经退行性疾病(包括多发性硬化症(MS))中，常见的问题是氧化应激引起的损害。当细胞产生被称为活性氧的有毒物质时，就会发生氧化应激，这些物质会损害神经细胞和体内其他细胞。

在患有进行性MS的患者中，现在公认称为小胶质细胞的大脑免疫细胞是氧化应激及随后对大脑造成损害的早期贡献者。这种氧化应激还导致许多其他疾病的神经毒性，包括阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，ALS，癫痫，中风和脑外伤。另外，氧化应激是自身免疫和传染病的关键因素。然而，免疫细胞如何调节和开启其活性氧的产生仍然未知。

现在，格拉德斯通研究所的研究人员已经确定了损害大脑的毒性免疫细胞的综合分子图谱或“图集”。他们在《自然免疫学》(Nature Immunology)上的报道中，通过使用它来确定MS和可能的其他许多疾病的潜在新药靶标，证明了该图谱的价值。

负责这项研究的格拉德斯通研究所高级研究员卡特琳娜·阿卡索格鲁(Katerina Akassoglou)博士说：“我们现在有了大脑中的毒性免疫细胞图，这彻底改变了我们对疾病如何发展以及如何治疗的认识。”“有毒的免疫细胞图可以用来指导新药的发现，以保护大脑免受有害的免疫反应。”

在单细胞基因表达分析中添加功能层

为了了解产生氧化应激的免疫细胞如何对中枢神经系统造成伤害，研究人员开发了一种称为Tox-seq的方法。Tox-seq将单细胞RNA测序技术与产生氧化应激的细胞的选择性标记相结合，并揭示哪些基因“开启”或“关闭”，特别是在引起中枢神经系统损害的细胞中。

这项研究的第一作者，博士后学者安德鲁·门诺拉博士(Andrew Mendiola)解释说：“单细胞基因表达分析对于识别组织中不同类型的细胞非常有用，但是它并不能直接告诉您细胞在做什么。” 。“我们开发了Tox-seq，将基因表达与单细胞功能联系起来。”

该研究小组将Tox-seq应用于MS小鼠模型的中枢神经系统的免疫细胞，揭示了哪些亚型的细胞产生有毒的活性氧，并表达与氧化应激相关的独特基因特征。

令人惊讶的是，Tox-seq显示只有一个小胶质细胞亚组(约占细胞的10%)引起氧化应激，而免疫细胞亚组则进入大脑。重要的是，小鼠模型中这些小胶质细胞的基因表达特征与以前怀疑在进行性MS患者中引起损伤的细胞中观察到的模式相符。

此外，Tox-seq显示与小鼠细胞氧化应激相关的基因表达模式包括与凝血，血液凝固过程有关的基因。

在许多神经退行性疾病中，大脑中的血管会渗漏。Akassoglou和她的团队先前确定，凝血因子纤维蛋白原渗入大脑会激活小胶质细胞并促进活性氧的产生。

Tox-seq数据表明，毒性小胶质细胞反过来又表达诱导凝结的基因。加州大学旧金山分校神经病学教授阿卡索格洛说：“这是我们首次有证据表明凝血和氧化应激在大脑的同一免疫细胞中起作用。”“这是两个过程之间的恶性循环。”

从Tox-seq到新的治疗策略

接下来，科学家们探索了如何应用Tox-seq结果来确定对抗中枢神经系统氧化应激的策略。

首先，他们使用了一种称为高通量筛选的技术来测试1,907种类药物(或“化合物”)抑制由凝血蛋白纤维蛋白诱导的小胶质细胞活化的能力。该方法将清单范围缩小到了128种抑制小胶质细胞活化的化合物，但没有确定哪种化合物特别影响氧化应激。

“我们的解决方案是将Tox-seq鉴定出的氧化应激基因特征与先前公布的药物靶点通路进行计算叠加，”共同第一作者Jae Kyu Ryu博士说，他是Gladstone研究所的研究人员兼助理教授旧金山加州大学神经病学系。“这种类型的覆盖物以前从未用于氧化应激途径。”

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