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MLKL如何驱动炎症性细胞死亡

2020-06-22 09:11:04  

Walter和Eliza Hall研究所的研究人员在理解炎症细胞死亡调节蛋白MLKL及其在疾病中的作用方面取得了重大进展。在今天发表在《自然通讯》杂志上的三项研究中,该团队使用先进的成像技术来可视化MLKL激活的关键步骤,揭示了该蛋白如何驱动炎症性细胞死亡(称为坏死病)的未知细节。

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他们还首次证明了MLKL的遗传变异与人类炎性疾病有关。

通过检查人类MLKL的序列变异并比较不同动物的MLKL蛋白的结构,该研究小组还提供了MLKL受到进化压力的证据,可能是由于其在防止感染中的作用。

跨学科研究由安德烈·桑森博士,乔安妮·希尔德布兰德博士,玛丽亚·考皮博士,凯瑟琳·戴维斯女士,埃德温·霍金斯副教授,彼得·查博塔尔副教授,沃伦·亚历山大教授,约翰·西尔克教授和詹姆斯·墨菲副教授领导。

乍看上去

-MLKL是一种细胞被称为坏死病的炎症过程死亡所需的一种蛋白质。

-在三个同时出版的出版物中,一个多学科团队大大提高了对MLKL的结构和功能的理解。

-研究小组还揭示了MLKL的改变与人类炎性疾病有关,并提供了进化压力的证据导致不同脊椎动物物种之间MLKL的显着变异。

了解炎性细胞死亡

细胞死亡是人体通过清除不需要的或危险的细胞来保护自己免受疾病侵害的一种方式。在某些情况下,例如病毒或细菌感染,垂死的细胞会引发炎症,以保护邻近的细胞免受感染。

这种细胞死亡形式称为“坏死病”,并由细胞内的特定蛋白质严格控制。

詹姆斯·墨菲(James Murphy)副教授说,这种蛋白质MLKL是坏死病的重要调节剂。他说:“虽然MLKL和坏死病保护我们的身体免受感染,但过度坏死病却与炎症性疾病(如炎症性肠病)有关。”

我们的研究团队采用了几种互补的方法来更好地了解MLKL的功能-可以增进对涉及过度尸体坏死的疾病的了解和治疗。

由安德烈·萨姆森(Andre Samson)博士领导的一项研究使用了先进的成像技术来观察细胞中的MLKL蛋白进行坏死病的过程。萨姆森博士说,这确定了坏死病的两个重要“检查点”。

他说:“我们可以看到随着坏死病的发生,MLKL会如何改变其位置,随着细胞的死亡而结块并迁移到细胞的不同部位。”

“有趣的是,我们可以看到活化的MLKL聚集在相邻细胞之间的交界处-可能暗示着一个垂死细胞触发周围细胞坏死性死皮病的方法,这可能是一种防止感染的形式。”

MLKL在炎性疾病中的作用

Joanne Hildebrand博士和Maria Kauppi博士检查了MLKL蛋白改变与炎症状况之间的联系。希尔德布兰德博士说,研究所的研究人员分离出了MLKL的一种变体,该变体在实验室模型中引起了致命的炎性疾病。

她说:“我们发现这种形式的MLKL在该蛋白质的特定区域包含一个突变,从而使MLKL过度活跃,触发了坏死病和炎症。”

通过搜索基因组数据库,我们发现人类MLKL基因的相似变体令人惊讶地普遍-来自世界各地的大约10%的人类基因组携带MLKL基因的改变形式,从而导致更容易激活,更炎性的蛋白质。

研究小组推测MLKL的促炎变体可能与炎性疾病有关。

“我们更仔细地研究了炎性疾病患者的基因组数据库,以了解MLKL变异的患病率。确实,患有自身炎性疾病的慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)的人更有可能携带两份复制的促炎性变异MLKL基因比没有发炎性疾病的人多。这是MLKL的变化首次与人类发炎性疾病有关。”希尔德布兰德博士说。

MLKL的进化压力

希尔德布兰德博士说,世界各地人类中MLKL变体的频率很高,表明该蛋白质的更多炎症变体可能在人类历史的某个时刻提供了进化益处。

她说:“也许具有更高炎症性的MLKL形式意味着某些人比那些只具有不太容易被激活的蛋白形式的人能够更好地抵抗传染病。”

在另一篇论文中,凯瑟琳·戴维斯女士利用澳大利亚同步加速器和CSIRO合作结晶中心,进行了研究不同脊椎动物物种MLKL三维结构的研究。

戴维斯博士说,通常在不同脊椎动物物种中发现一种蛋白质时,不同物种中的蛋白质具有相似的结构,在进化过程中一直保持这种结构。

“令我们惊讶的是,不同脊椎动物物种之间的MLKL结构存在很大差异-甚至在大鼠和小鼠等密切相关的物种之间。事实上,大鼠MLKL与小鼠MLKL如此不同,以至于大鼠蛋白质无法在小鼠细胞中发挥作用-令人惊讶的是,这两个物种之间可以互换许多蛋白质。”戴维斯博士说。

“我们认为,随着脊椎动物的进化,诸如感染之类的进化压力可能会导致MLKL发生实质性变化。具有MLKL变体形式的动物可能比其他动物能够更好地承受某些压力,从而促使MLKL积累起来,速度要比其他动物快得多。许多其他蛋白质。

戴维斯博士说:“与人类MLKL变异的数据一起,这表明MLKL对于细胞平衡有益炎症,防止感染以及引起炎症性疾病的有害炎症至关重要,”。

长期研究产生回报

詹姆斯·墨菲(James Murphy)副教授说,该团队的研究始于13年前的MLKL炎性变异研究,当时还不知道MLKL在坏死性硬化中的作用。

“我们的最新发现是由多学科研究团队做出的,为尸检病领域提供了巨大的进步,为我们对MLKL的理解增加了实质性的细节。这将极大地促进炎性疾病的一系列研究。”

墨菲副教授说:“我们的团队和其他人已经在研究可以缓解MLKL引起的炎症的新药,我们希望这可能是治疗一系列炎性疾病的新方法。”

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